Это очень важная информация для больных системной склеродермией. Прежде чем хвататься за "спасительные" таблетки внимательно прочтите эту статью. Поскольку статья написана для специалистов, то некоторые моменты могут быть непонятны. Но в основном суть ясна и стоит задуматься.
Опубликовано на сайте http://visualrheumatology.ru/sistemnaya-sklerodermiya-ssd.html 07.05.2013
Ирина Александровна Зборовская – д.м.н., профессор, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом клинической ревматологии факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета, директор Федерального Бюджетного Государственного Учреждения «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии» РАМН, руководитель регионального Центра по проблемам остеопороза, член президиума Ассоциации ревматологов России, член редакционных советов журналов «Научно – практическая ревматология» и «Современная ревматология»
Определение
ССД – тяжёлое системное заболевание из группы диффузных заболеваний соединительной ткани. Характеризуется генерализованным, дегенеративно-склеротическим изменением соединительной ткани с облитерацией мелких сосудов, своеобразным поражением кожи (фиброз), опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, вазоспастическими нарушениями типа синдрома Рейно.
Эпидемиология
I. Системная склеродермия распространена повсеместно и поражает представителей всех рас. У детей и молодых мужчин она бывает редко. С возрастом заболеваемость ею увеличивается, достигая максимума к 20 — 40 годам. Женщины болеют в 3 раза чаще, а женщины детородного возраста — в 15 раз чаще, чем мужчины. Чаще и тяжелее всех болеют молодые негритянки.
II. Распространенность заболевания, по данным разных исследований, колеблется от 19 до 75 случаев на 100 000 человек. Не исключено, что на самом деле распространенность и заболеваемость несколько выше, поскольку на ранних стадиях и при атипичном течении системная склеродермия нередко остается недиагностированной. Роль генетических факторов неясна.
III. О наследственной предрасположенности свидетельствуют семейные случаи заболевания, а также повышенная распространенность других заболеваний соединительной ткани и частое выявление аутоантител у родственников больных системной склеродермией. Однако у супругов больных тоже нередко выявляют антинуклеарные антитела, следовательно, факторы окружающей среды также имеют патогенетическое значение.
Этиология
В этиологии заболевания могут иметь значение:
вирусы;
токсины;
факторы окружающей среды (длительный контакт с поливинилхлоридом, кремниевой пылью);
ЛС (блеомицин, L-триптофан) и продукты питания («испанское токсическое масло»).
1. Большую роль в развитии системной склеродермии и склеродермических состояний играют факторы внешней среды. Показано, например, что риск системной склеродермии повышен у шахтеров и строителей, особенно у тех, кто работает уже давно. Это говорит о том, что предрасполагающим фактором может быть контакт с кремниевой пылью.
2. Частый контакт с поливинилхлоридом может приводить к синдрому Рейно, акроостеолизу, поражению кожи и изменениям капилляров ногтевых валиков, напоминающим склеродермию, а также к фиброзу печени и гемангиосаркоме.
3. К развитию склеродермии может приводить контакт с такими веществами, как винилхлорид, эпоксидные смолы, ароматические углеводороды (например, бензол и толуол).
4. В 1981 г. в Испании было зарегистрировано около 20 000 случаев заболевания, напоминающего системную склеродермию, причиной которого послужило употребление в пищу фальсифицированного рапсового масла. Заболевание начиналось с интерстициального пневмонита, эозинофилии, артралгии, артрита и миозита, а потом развивались контрактуры суставов, утолщение кожи, синдром Рейно, легочная гипертензия, синдром Шегрена и акроостеолиз.
5. Применение наркотического анальгетика пентазоцина может приводить к выраженному фиброзу дермы и подкожной клетчатки, а лечение противоопухолевым препаратом блеомицином – к появлению фиброзных узлов и гиперпигментированных полос на коже, алопеции, гангрене пальцев и пневмосклерозу с преимущественным поражением нижних долей легких.
6. Описаны случаи склеродермии и других заболеваний соединительной ткани у женщин с силиконовыми протезами молочных желез. Однако данные об этиологической роли силикона пока неубедительны. Известно лишь, что вокруг протезов может развиться фиброз. Прием определенных препаратов триптофана послужил причиной синдрома эозинофилии-миалгии, также напоминающего системную склеродермию.
Патогенез
I.Основные этапы патогенеза
1. Вне зависимости от природы этиологического фактора локализация первичных повреждений – эндотелий сосудов, особенно малых.
1) На самых ранних стадиях болезни развивается гиперплазия интимы небольших сосудов.
2) Сужение просвета сосудов приводит к ишемии тканей.
3) Физиологические вазоконстрикторные стимулы (холод, эмоции, тромбоксан А2, серотонин) вызывают дальнейшее сужение сосудов и формирование феномена Рейно в коже и внутренних органах.
4) При поражении сосудов почек стимуляция ренинангиотензинового механизма приводит к порочному кругу вазоконстрикции, что считают причиной почечных кризов при ССД.
2. Инфильтрация пораженной кожи активированными (экспрессирующими DR антиген) Т-лимфоцитами.
3. Синтез цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и др.)
4. Пролиферация фибробластов и синтез коллагена типа I и III.
5. Высвобождение из тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и трансформирующего фактора роста — В.
6. Селекция популяции фибробластов, устойчивых к апоптозу и функционирующих в автономном режиме максимальной синтетической активности.
7. Активация тучных клеток, синтезирующих триптазу (активирует трансформирующий фактор роста – бета), выделение гистамина (стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез компонентов матрикса) и эозинофильного катионного белка. Не исключено, что в некоторых случаях развитие ССД является своеобразным проявлением хронической реакции трансплантата против хозяина, что подтверждается:
развитием «склеродермоподобных» проявлений у некоторых пациентов после пересадки костного мозга,
длительная персистенция после рождения ребенка в организме женщин, у которых в последующем развивалась ССД, клеток плода («фетальный микрохимеризм»). Развитие феномена Рейно определяется сложным иммунологически обусловленным взаимодействием:
эндотелиальных медиаторов (оксид азота, эндотелин-1, простагландины),
тромбоцитарных медиаторов (серотонин, бета-тромбоглобулин),
нейропептидов (пептид, связанный с геном кальцитонина; вазоактивный интестинальный полипептид).
8. Разрегулированный иммунный процесс приводит к хронизации сосудистых поражений и возникает распространённый фиброз кожи и внутренних органов.
1) Фиброз тканей может быть результатом компенсаторных механизмов в ответ на повреждение интимы или иммуноопосредованной повышенной активности фибробластов с повышенной выработкой коллагена.
Поражение чувствительных нервов также способствует спазму сосудов, поскольку приводит к дефициту сосудорасширяющих нейропептидов.
У многих больных поражение эндотелия сопровождается повышением уровня фактора свертывания VIII и фактора фон Виллебранда в сыворотке. Связывание фактора фон Виллебранда с субэндотелиальным слоем способствует активации тромбоцитов, выбросу веществ, повышающих проницаемость сосудов, и развитию отека.
2) Цитокины и факторы роста, секретируемые лимфоцитами, моноцитами и тромбоцитами (например, фактор роста из тромбоцитов, трансформирующий фактор роста В), приводят к гиперпродукции коллагена и макромолекул основного вещества соединительной ткани с последующим развитием участков фиброза.
Повреждение эндотелия и недостаточность тканевого активатора плазминогена способствуют внутрисосудистому свертыванию крови и в тяжелых случаях могут приводить к микроангиопатической гемолитической анемии, которая сопряжена с высоким риском ОПН.
II. Существуют данные о важной роли нарушений клеточного иммунитета в развитии фиброза при системной склеродермии. Так, при биопсии на первый взгляд здоровой кожи вокруг очагов склероза обнаруживают ее периваскулярную и диффузную инфильтрацию, преимущественно Т-лимфоцитами и макрофагами. Т-лимфоциты представлены в основном Т-хелперами. Повышение уровня ИЛ-2, свободных рецепторов ИЛ-2, свободных молекул СD4 и активности аденозиндезаминазы в сыворотке больных свидетельствует об активации Т-хелперов. Кроме того, повышенный уровень ИЛ-2 и свободных рецепторов ИЛ-2 на ранних стадиях заболевания — признак его прогрессирования. В сыворотке больных обнаруживают также ИЛ-4 и ИЛ-6. ИЛ-4, вырабатываемый активированными Т-хелперами и тучными клетками, стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, а также усиливает адгезию Т-лимфоцитов к эндотелию. Взаимодействуя с фибробластами, Т-лимфоциты могут секретировать цитокины, стимулирующие фиброз.
В исследованиях in vitro показано, что компоненты базальной мембраны сосудов — ламинин и коллаген IV типа — вызывают пролиферацию Т-лимфоцитов больных системной склеродермией. Эти данные говорят о том, что базальная мембрана сосудов может служить мишенью клеточных иммунных реакций, развивающихся при этом заболевании. Определенную роль в патогенезе заболевания играют молекулы адгезии, опосредующие взаимодействие Т-лимфоцитов с эндотелием.
Кроме того, в сыворотке больных повышаются уровни ИЛ-1 и ФНО-альфа, что может свидетельствовать об активации моноцитов. Наряду с множеством других функций эти цитокины обладают способностью активировать фибробласты. Еще одно подтверждение важной роли клеточного иммунитета в патогенезе заболевания — сходство кожных проявлений системной склеродермии и хронической реакции «трансплантат против хозяина», которая, как известно, опосредована активированными Т-лимфоцитами. В развитии фиброза кожи могут также участвовать тучные клетки; об этом говорит их повышенное содержание в дерме, как очаге поражения, так и за его пределами. При этом показано, что в участках кожи, содержащих дегранулированные тучные клетки, впоследствии развивается фиброз. Одной из причин дегрануляции тучных клеток может быть их взаимодействие с активированными Т-лимфоцитами. Некоторые медиаторы тучных клеток стимулируют синтез коллагена фибробластами, а другие, например гистамин, вызывают отек кожи на ранних стадиях заболевания.
III. У больных системной склеродермией нарушен не только клеточный, но и гуморальный иммунитет. Так, примерно у 95% из них в сыворотке присутствуют антинуклеарные антитела, у некоторых больных обнаруживают также антитела к ламинину и коллагену IV типа. Однако роль аутоантител в патогенезе заболевания пока не ясна.
По-видимому, при системной склеродермии нарушены механизмы регуляции роста фибробластов и синтеза ими коллагена, фибронектина и гликозаминогликанов.
IV. Имеется семейно-генетическое предрасположение: в семьях больных ССД у родственников отмечается синдром Рейно, реже — ССД и другие ревматические болезни. При хроническом течении имеется связь с НLА антигеном DR3, при подострой — с DR5.
Недавно был идентифицирован мутантный ген, детерминирующий синтез фибронектина фибробластами пораженной кожи больных ССД, однако роль фибронектина в патологическом процессе неясна.
В культуре фибробластов, выделенных из пораженных участков кожи, продолжается избыточный синтез коллагена. При этом структура коллагена и соотношение коллагена I и III типов остаются такими же, как и в здоровой коже. Полагают, что значительная часть фибробластов больных все время находится в состоянии активации, скорее всего обусловленной действием цитокинов. Этим фибробластам свойственна повышенная экспрессия генов, кодирующих белки межклеточного вещества. Показано, что при системной склеродермии некоторые фибробласты вырабатывают в 2—3 раза больше коллагена, чем остальные.
В норме коллаген VII типа служит основным компонентом крепящих фибрилл, стабилизирующих связь между эпидермисом и дермой. У больных системной склеродермией коллаген VII типа располагается по всей толще дермы. Возможно, именно поэтому кожа, у них уплотнена и спаяна с глубжележащими тканями.
Более чем у 90% больных системной склеродермией возникают хромосомные аномалии; эти аномалии обнаруживают примерно в 30% клеток в митозе. В сыворотке больных и их близких родственников обнаружены вещества, вызывающие разрывы хромосом в культивируемых нормальных клетках. Однако роль хромосомных аномалий в патогенезе заболевания пока не ясна.
